Calliditas Therapeutics

"De ytterligare analyserna av data från NeflgArd fas 3-studien som vi och våra vetenskapliga samarbetspartners presenterade vid ASN Kidney Week visar vårt engagemang för att främja vetenskapen för att förstå IgA-nefropati och att forma en bättre framtid för patienter med sällsynta sjukdomar." Richard Philipson, Chief Medical Officer på Calliditas

Muntliga presentationer

Fullständig analys av fas 3-studien NeflgArd

Den dubbelblindade, randomiserade fas 3-studien NeflgArd utvärderade påverkan av Nefecon, en ny beredning med riktad frisättning av budesonid, jämfört med placebo på eGFR hos vuxna med IgAN. Den tvååriga studieperioden bestod av nio månaders behandling med Nefecon (16 mg dagligen) eller placebo följt av en 15 månaders uppföljningsperiod utan prövningsläkemedlet. Den fullständiga analysen av de 364 patienterna som randomiserats 1:1 till Nefecon eller placebo visade:

• En statistiskt signifikant mindre del av de Nefecon-behandlade patienterna såg en trettioprocentig reduktion av eGFR jämfört med de placebobehandlade patienterna
• Ett långsammare sjukdomsförlopp till en bekräftad trettioprocentig minskning av eGFR observerades i Nefecon-armen jämfört med placeboarmen
• Användningen av undsättningsläkemedel ändrade inte responsen på Nefecon jämfört med placebo enligt en fördefinierad analys

Late-breaking posterpresentationer

Delanalys av studiepopulationen från fas 3-studien NeflgArd

Den tvååriga NeflgArd-studien omfattade 62 patienter med IgAN från Fastlandskina (n=32 i Nefecon-armen, n=30 i placeboarmen) med liknande baslinjeegenskaper som den globala studiepopulationen. Hos dessa patienter gav en nio månaders behandling med Nefecon följande resultat:

• En lägre tidsviktad genomsnittlig förändring av eGFR från baslinjen i Nefecon-armen
• 66 procent av patienterna såg en mindre reduktion av njurfunktionen under den tvååriga studieperioden i Nefecon-armen och den tvåårig totala lutningsanalysen av eGFR minskade 
• Medianminskningen av urinprotein/kreatininkvoten låg på 31 procent efter nio månader hos de patienter som behandlats med Nefecon jämfört med placebo, vilket kvarstod efter två år
• En högre andel av de patienter som behandlats med Nefecon uppvisade ingen mikrohematuri under uppföljningsperioden jämfört med de patienter som fick placebo

Posterpresentationer

Ytterligare analyser genomfördes från del A av fas 3-studien NeflgArd (n=160)

• Serumprover som samlats in från patienter som deltog i del A av NeflgArd-studien analyserades med avseende på funktionell proteininteraktion och visade att Nefecon modulerar biomarkörer i serum som är förknippade med proteiner som man vet spelar en roll i det immunologiska nätverk i tarmen som ansvarar för IgA-produktionen och kontrollerar B-cellsaktiveringen. Dessa data ger ytterligare stöd för att Nefecon har en sjukdomsmodifierande effekt i det område där IgA-syntesen sker och stärker kopplingen mellan den tarmassocierade lymfvävnaden i ileum (GALT) och njurarna.

• Nivåerna av cirkulerande anti-gliadin IgA och anti-kasein IgA hade minskat hos IgAN-patienter som behandlades med Nefecon jämfört med placebo i NeflgArd-studiens del A vid tre, sex och nio månader efter randomiseringen. Nivåerna av sekretoriskt IgA och fettsyrebindande protein, en markör på tarmpermeabilitet, var oförändrade vid samma tidpunkter. En minskning av de IgA-antikroppar som riktas mot antigener i kosten stödjer Nefecons lokala sjukdomsmodifierande effekt via en riktad verkan i den tarmassocierade lymfvävnaden i ileum snarare än en modulering av tarmpermeabiliteten och antigenexklusion.

• Nivåerna för tre lösliga biomarkörer som man vet modulerar B-cellsmognaden - CD23, CD27 och CD30 - hade minskat som svar på Nefecon 16 mg/dagligen tre, sex och nio månader efter randomiseringstidpunkten jämfört med responsen på placebo. Lösligt CD23, CD27 och CD30 hade minskat i en grad som stod i korrelation med minskningen av aktiveringsfaktorn för B-celler (BAFF) vid samma tre tidpunkter under studien. Minskningen av CD30-nivåerna stod också i korrelation med minskningen av IgA-/IgG-immunkomplexen vid sexmånader och nio månader. Sammantaget bidrar dessa data för biomarkörer ytterligare till den mängd bevis som stödjer Nefecons sjukdomsmodifierande effekt, inklusive en modulering av immunkomplexbildningen.

Ytterligare analyser från den fullständiga fas 3-studien NeflgArd

• Modelleringsanalyser som drar nytta av den tvååriga totala lutningsanalysen av eGFR från 352 patienter som ingick i fas 3-studien tillämpades på journalerna från 192 IgAN-patienter i den verkliga värden för att utvärdera Nefecons långsiktiga kliniska potential. Med hjälp av en linjär regressionsanalys förutspåddes det att Nefecon skulle ge en betydligt långsammare sjukdomsutveckling mot njursvikt jämfört med en modellerad riskminskning på 62 procent jämfört med placebo och en genomsnittlig fördröjning av progressionen med 12,8 år.

Setanaxib

Potentialen hos setanaxib, en unik dubbel NOX-hämmare avsedd att modulera njurfunktionen och fibros utvärderades i en musmodell för Alports syndrom, en ovanlig genetisk sjukdom som kännetecknas av fibros och progressiva njurskador. Setanaxib utvärderades som enda läkemedel eller i kombination med vårdstandarden ramipril, en ACE-hämmare.

• En kombination av oralt administrerad setanaxib, 60 mg/kg dagligen, och ramipril, 10 mg/kg dagligen, resulterade i en statistiskt signifikant minskning av urinalbumin och albumin/kreatininkvoten jämfört med enbart läkemedlet efter två respektive fyra veckor.
• Den histologiska analysen visade att denna kombinationsterapi minskade både fibros och glomeruloskleros.
• Såväl in silico-studier som proteomik påvisade en minskning av både glomerulära basalmembranproteiner och kollagenproteiner hos möss som behandlades med både setanaxib och ramipril

Samtliga presentationer är tillgängliga på sidan Presentationer & publikationer på Calliditas webbplats.